Nature 人类发育细胞图谱

原创 骄阳似我 图灵基因 今天

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撰文：骄阳似我
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人类发育细胞图谱（HDCA）是人类细胞图谱的一部分，旨在创建发育过程中细胞的综合参考图谱。这对于理解正常器官发生、突变、环境因素和传染源对人类发展的影响、先天性和儿童疾病以及衰老、癌症和再生医学的细胞基础至关重要。本文概述了人类发展能力评估以及利用最先进的技术绘制人类发展图谱和建模以创建整个妊娠期参考图谱，最终提供了一个走向完整人类发展图谱的路线图。

大多数现代发育生物学研究历史上都集中在模式生物上。由于实际挑战，人类发展从受精卵到出生时完全成形的胎儿一直是一个鲜为人知的“黑匣子”。人类发育细胞图谱对于理解人类发育具有深远的意义，因为许多先天性疾病和儿童癌症可能起源于易感的发育期。图谱的临床相关性延伸至成年期，涉及老龄化、癌症以及再生医学和干细胞疗法的应用。此外，胚胎和胎儿干细胞和发育轨迹为工程化人类干细胞衍生模型、器官和细胞治疗提供了重要的参考和指南。

人类的发育始于受精卵母细胞，该卵母细胞在植入前、胚胎和胎儿阶段进行分裂和分化。早期的研究始于对人类胚胎的形态计量学和定性评估，最终发展出卡内基分期系统。影像学、细胞术和基因组学技术的进步进一步深入了解了器官发生过程中复杂的时空变化。单细胞分析技术的最新进展彻底改变了人们以前所未有的分辨率研究人类发展的能力。利用这些进展以细胞分辨率构建一个全面的人类发展图谱（从受精卵到出生）是一项雄心勃勃的事业，其规模与人类基因组计划相似，该计划需要来自不同领域的多学科科学专业知识协同工作。

近期，在Nature杂志上发表了一篇名为“ A roadmap for the Human Developmental Cell Atlas”的文章，概述了人类发展能力评估以及利用最先进的技术绘制人类发展图谱和建模以创建整个妊娠期参考图谱，最终提供了一个走向完整人类发展图谱的路线图。

HDCA的一项主要工作是开发概念和计算框架，以捕捉细胞和形态变化方面的发展。HDCA通过与HCA类器官网络的协调，将纳入来自体外培养模型和类器官系统的数据，以谨慎地推断受孕后7天到四周之间的发育情况（这段时间内很难获得样本）。HDCA的成功实施将利用人类基因组计划发起的大型科学项目融资、实施、协调和共享方式的重组，该重组构成HCA及其委员会和“生物网络”的基础。这一组织框架使研究人员能够形成跨技术和生物学学科的大规模协调合作：发育生物学、胚胎学、遗传学和模型系统、计算生物学、临床专业（包括体外受精）、临床遗传学和病理学，以及与资助者的协调。HDCA的成功构建在实验测量技术、计算分析和可视化算法方面带来了重大的科学挑战。特别是，妊娠的动态特性给设计取样策略带来了挑战，尤其是在头八周捕获短暂的形态变化。图1 |构建HDCA。

基于RNA、染色质可及性、甲基化或选择性蛋白质特征的单细胞分子图谱使细胞类型和状态的定义更加细致。支持这些定义的数据越来越多地来自单细胞RNA测序和游离细胞的染色质测序。在高粒度上解析细胞类型和轨迹有全长scRNA-seq的帮助，但主要是通过分析大量细胞来实现的。目前，细胞类型的定义以模式生物和成人细胞轮廓的现有知识为指导，这些知识可能无法真实反映产前细胞类型，即仅在发育和分化过渡阶段出现的瞬时细胞类型。为了克服这些挑战，需要对许多时间点进行分析，并定义细胞状态，随着时间的推移，细胞状态需要映射回其3D空间，并进行功能表征。在体内，人类胚胎发生不容易以高分辨率进行评估。延时研究仅限于体外植入前胚胎。高通量基因组学技术在原位分离细胞和组织切片中的应用开始提供前所未有的分辨率数据。图2 |多组分分析和数据集成。

将数据整合到发育图谱中的关键算法挑战包括：（1）与成人对应物相比，绘制具有更多中间状态的细胞图；（2）推断时间顺序和谱系关系，包括分支谱系和在同一结果上聚合的多条路径；（3）推断细胞的空间运动；（4）建立CCF的时间序列，每个CCF作为时间窗口的概率模型以及它们沿空间和时间变化的模型；（5）跨模式和时间点的映射；（6）细胞内和细胞间的调节和分子网络推断。需要来自多个领域的理论和见解来模拟支持组织形成和生长的机制。

与以谱系为中心的分析相比，全组织或器官分析的优势包括全面的细胞分析和发现新的生物学特性。为了满足发育过程中对红细胞生成的高需求，人类皮肤和肾上腺也可以在孕早期支持红细胞成熟。与我们的陆地出生后生活不同，人类胚胎和胎儿存在于水环境中：我们的肺、肠道和皮肤暴露在羊水中。与出生后的肺不同，发育中的肺不进行氧气转移，也不通过肺静脉接受相同体积的血液。这些生理因素对个体组织的影响以及胎盘和母体蜕膜在支持人类胚胎发生和胎儿生命中的作用正在显现。当前的脑、肠、心、肝、肾、胎盘、胸腺和皮肤器官图谱强调了研究人类样本的重要性，并揭示了动物模型系统无法保存的人类发育的独特方面。表1 |在HDCA注册的出版物

对人类发展的理解在很大程度上是从对动物模型系统的研究中推断出来的，这些动物模型系统在物种间并不总是保守的。最近的两项研究对比了人类和小鼠之间的发育动力学，强调了在解释异种移植物研究和非临床前模型的发现时需要谨慎。然而，利用动物模型和培养系统进行扰动和深入机理研究的可行性提供了一个有价值的支架，并补充了HDCA，特别是在植入后的几周内，在植入期间无法获得人体样本。图3 |人类胚胎发育和模型系统。

导致表型的基因型和环境的相互作用是发育障碍的基础。一系列儿童和成人疾病起源于产前生活。这些疾病包括结构性出生缺陷、神经发育障碍（包括精神分裂症）、儿童癌症、先天免疫错误、不孕症和性别发育差异以及许多儿科疾病。数千种罕见的遗传病在出生时都会表现出一系列不稳定的发育后遗症，有时甚至在被归类为同一种疾病或疾病时，医学表现也会大不相同。由于我们对人类正常发育的了解有限，识别发育障碍的病因以及母亲基因型、父亲年龄和其他外部风险因素（如饮食、酒精、毒素、内分泌干扰物和病原体）的影响一直受到阻碍。发育图谱也揭示了儿童癌症的发病机制。图4 | HDCA的临床相关性和应用。

人类发育细胞图谱（HDCA）是人类细胞图谱的一部分，旨在创建发育过程中细胞的综合参考图谱。这对于理解正常器官发生、突变、环境因素和传染源对人类发展的影响、先天性和儿童疾病以及衰老、癌症和再生医学的细胞基础至关重要。

教授介绍：

Muzlifah Haniffa
Muzlifah Haniffa是纽卡斯尔大学皮肤病学和免疫学教授，桑格研究所副教授。Muzlifah是一位皮肤科医生，他开创了单细胞基因组学技术的应用，以了解组织内稳态、免疫和疾病发病机制。她的实验室的一个主要研究目标是解码人类免疫系统的发育和功能成熟。她热衷于培训和指导下一代临床医生和研究科学家。

Muzlifah Haniffa于2020年当选为医学科学院院士。她的作品得到了许多奖项的认可，包括Fulkes基金会奖章（2019），欧洲免疫学会联合会颁发的AcTria奖（2018），利斯特研究所奖（2016），欧洲皮肤病研究学会Leo P药学研究基金会银奖（2013），英国皮肤病研究学会青年研究员奖（2012年）和英国医学研究学会青年研究员奖（2009年）的苏·麦卡锡奖（亚军）。她曾获得惠康信托中级临床研究金（2010-2015）和行动医学研究培训研究金（2005-2008）。她领导一个由威康信托基金资助的公众参与项目，名为Inside Skin，与纽卡斯尔文学艺术中心和文化实验室合作，在皮肤和免疫系统相关的科学和艺术之间开展跨学科对话。

参考文献：
Muzlifah Haniffa，Deanne Taylor，Sten Linnarsson at al.A roadmap for the HumanDevelopmental Cell Atlas[J].Nature | Vol 597 | 9 September 2021